我国水产药物研究与开发的有关情况

中国水产门户网报道
 
    我国水产药物研究始于1953年[1]，60年代后，抗菌药和中草药研究呈活跃趋势，80年代后，水产药物作为商品开发，目前刚开始形成产业[2]，已有化学治疗药、消毒药、营养剂和饲料添加剂、生物制品、麻醉剂、环境改良剂等系列水产药物，对我国水产养殖业中的病害防治起到了不小的作用。90年代以来，由于长期滥用药物、药物的趋同化等原因使部分病原生物产生耐药性，如鳗鲡赤鳍病病原菌嗜水气单胞菌对药物的平均耐药率为69.4％[3]，对土霉素的耐药性比60年代增加了100倍[4]，大大降低了治疗效果，更为严重的是，耐药性质粒可在人和动物的细菌中相互传播，对人构成潜在威胁。近来来，类似于鱼用疫苗、活菌制剂、抗菌肽制剂及多糖等无拮抗、无残留、无毒性的绿色渔药的开发还比较少，已有的产品有的也存在这样或那样的缺点[5]。 

　　因此进一步开发高效、速效、长效，毒性小、副作用小、剂量小的新型渔药提上日程。本文就此对水产药物开发作一综述，以期对我国水产药物的开发与应用，并为我国水产动物的健康养殖提供一些参考。（杭州市水产技术推广站，上海水产大学） 

　　1 目前存在的问题

　　1.1 药物开发独创性及多样化少、面窄

　　开发药物仍然依赖化工、医药、农药、兽药等代用品，缺少水产专用药。如抗菌药的开发基本局限在喹诺酮类药物[6]，已用到环丙沙星、恩诺沙星等，既提高了治疗成本，加大了今后病害防治的难度，同时由于药残，对人构成威胁。杀虫剂的开发局限在有机磷制品方面，其中鳗用杀虫剂局限在咪唑类药物。

　　1.2 缺少全面的临床试验

　　对药物的相互作用、药动学、药效学以及毒理学涉及很少，养殖环境、季节、种类、大小等差异引起用药量的不同研究更不明确。杨先乐等[7]对11种新药的调查，有完整临床试验报告的9种，进行水生动物急性毒性试验的仅3种，均无主药与辅药相互关系、药动学和药效学方面的报告。

　　药物的临床验证工作也未受到足够的重视，如把菊脂类农药作为水产动物的杀虫剂，对水体造成高度污染，并在水产动物体内长久残留[6]；消毒剂类产品如二氯异氰尿酸钠或三氯异氰尿酸，在水体内形成“氰尿酸”，降解慢，且有致癌作用。 

　　1.3 开发药物的结构不合理

　　杀菌类药物多，而杀虫类、促生长健康添加剂少，特种水产品药物的研发还跟不上养殖业的发展，如淡水虾、蟹、河豚、黄鳝等都缺乏相应的系统药物，海水养殖用药物多移用淡水养殖用药物[2]。 

　　1.4 科研落后

　　渔药研究总体水平较低，远远落后于兽药行业。缺少高新技术的应用，药物筛选的方法、手段落后，缺少新的实验方法和药理模型；药剂的研究已成为限制药效发挥的重要因素。研究机构中，研发人员专业结构组成不合理，学生物类的人才多，药科、化学类的人才少[8]。 

　　2 相关技术与研究领域

　　2.1传统开发技术

　　一般是原料药辅以增效剂、助溶剂、缓释剂和分散剂等复配而成。如敌百虫复配A型PHC-吡尔啶类增效剂后，能使药透过虫外壳进入体内，杀灭虫体，且成本降低30％-60％[9]。石灰粉与洁尔灭活性剂复配成洁尔灭石灰浆，既可彻底清除野杂鱼，又可灭除真菌、细菌及病毒。季铵盐消毒剂，与二癸基二甲氯胺和正烷基二甲基苯氯胺等组成复方制剂，不仅大幅度提高杀菌能力，还能消灭霉菌孢子及藻类[10]。

　　2.2 高新技术的应用

　　2.2.1 生物工程技术+发酵工程技术 

　　以基因技术为核心的生物技术，将目的基因如免疫基因、抗病毒基因、生长激素基因等转移到微生物体内表达，再通过发酵的方式，得到大量的免疫、抗病、促生长物质，从而实现工厂化生产。黄美珍[17]认为还可用生物技术改造微生物以构建工程菌。

　　李志棠[18]报道提取和克隆鲈鱼等多种鱼类的生长激素基因，并通过重组DNA技术，转移到微生物体内得到了表达，为大量生产天然鱼类生长激素提供了可能。管华诗[19]认为通过此技术可获得大量的海洋生物活性物质。此外，将海洋药物基因转入高产、稳产的海水养殖生物如海带等大型海藻中表达，也具有广阔的应用前景。 

　　2.2.2中药细胞破壁技术

　　该技术对提高中药药效，降低中药资源的浪费与消耗，改善中草药的适口性等方面都具有重要的现实意义和良好的应用前景[20]。药物在肠道内释放快，停留时间长，颗粒细、混合均匀，能充分暴露有效成份，在胃液作用下即被溶解，一进入小肠后即被同步吸收，起效迅速。

　　2.2.3 纳米技术 

　　所谓纳米技术（nano-technique），即制作出加工精度1nm左右所需产品的综合技术[21]。强克10l是应用纳米材料，将纳米前沿技术融合在水产消毒药中的产物，是高效、无毒、无残留的新型渔用消毒剂[6]。

　　2.2.4 生物芯片技术

　　生物芯片(biochip，bioarray)是通过微加工技术和微电子技术将生物分子固着于硅片等固相介质上形成的微型生物化学分析系统，根据生物分子间特异相互作用的原理，从而实现对DNA等生物成分的高通量快速准确的检测[22]。

　　发现和选择合适的药物靶点是药物开发的第一步，也是药物筛选及药物定向合成的关键因素[23]。如DNA芯片广泛应用于药物靶点发现和药物作用机制研究，微孔板倘阵列技术与微流体芯片技术应用于超高通量筛选[22]。

　　2.3 研究领域

　　2.3.1 中草药的开发

　　中草药具有生态活性高、毒副作用少、无抗药性、具多种功能性(促生长、防治鱼病、改变鱼体颜色、诱鱼等)、无残留等优点[11]，是化学合成药和抗生素等无法比的[12]。中草药含有大量的纤维素，不利于水产动物消化吸收[13]，其有效成分受地域、炮制方法，采收时间等多种因素影响，疗效作用不迅及，对烈性传染性疾病治疗作用不明显，这些在很大程度上限制了中草药的开发利用[14]。

　　因此须对中草药生物活性成分进行鉴定、提取和提纯，探索不同的加工方法，选择合适的剂型，提高其药效。如将提取或合成的大蒜素，采取包衣处理，减少大蒜味；将化学合成的大蒜素，加入载体制成粉剂等[15]。张国红[16]认为对中草药药效进行量化，有利于研制出疗效确实的渔用中草药新制剂。

　　2.3.2药物基因组学研究 

　　药物基因组学(Pharmacogenomics)是近几年来发展起来的研究遗传因素(基因型)与药物反应相互关系的一门学科[24]。主要研究基因多态性与药物效应多样性之间的关系，并以此为平台开发药物，指导合理用药，提高药物作用的有效性、安全性和经济性。这些基因大致可分为三大类：药物代谢酶、药物作用靶点、药物转运蛋白等。 

　　3 应考虑的方面

　　3.1 水产动物的独特性 

　　水产动物终生生活在水体中，是变温动物，给药途径复杂。目前我国的养殖模式大都以多品种、多规格鱼类混养，而药物在不同鱼类体内分布是不同的，相似药物在鱼体内的分布、排泄也是不同的，不同加工方式的药物在鱼体内的吸收、分布和排泄亦不相同，因此加大了药物选择的难度。

　　3.2 环境因子 

　　水产药物的使用效果与水体环境密切相关。水体环境因子不同，生物体摄入的药量不同，治疗效果亦不同。同时，体外给药的方式也改变了原先的水体环境，更增加了给药的复杂性。

　　给虹鳟口服的土霉素，其药物吸收率会随水温升高而加快，在海水中还能与Ca2+、Mg2+络合，不易被肠管吸收而使其药效下降[25]。

　　3.3 药物之间的相互作用 

　不同的药物其有效成份不同，对病原生物体的作用方式亦不同，因此常根据协同作用原理将不同的药物配合使用，从而达到理想的防治效果。Goto S.[26]将磺胺及三甲氧苄胺嘧啶(Trimethoprimum,TMP)配合使用，大大提高了抑菌效果；呋喃妥因与丙磺舒药物配伍服用后，延长了药效作用时间。 

　　但有些药物配合使用会产生拮抗作用，如四环素与青霉素混用，金霉素盐酸盐与金霉素季胺盐混用等。

　　3.4 药物的剂型

　渔药在生产上常用的剂型主要有气体(臭氧等)、液体(针剂、溶液剂、乳剂等)、固体(粉剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂等)等剂型。目前研究适口性、嗜食性好的内服药和易溶于水的外用药是提高药物防治效果的关键之一。

　　剂型的研制与选择应根据水生动物种类与规格、摄食方式、药饵加工工艺、药饵在水体中的溶失性、发病类型及程度等。如鳗鱼饵料含油较高，不宜与某些抗生素药物混用[11]；开发微囊药物及活体生物载药的新方法将有利于水产动物的吸收利用，减少药物在到达靶器官前的损耗，减少对环境的污染[25]。

　　3.5 药物的效果评价

　　对已开发但研究不透彻或将要开发的药物，研究其给药剂量、给药途径、疗程、停药期、稳定性、可能产生的副作用等药效学、药物代谢动力学、毒理学、养殖环境生态学方面的内容，提供较为全面的临床试验报告[28]。 

　　4发展的趋势 

　　今后一段时间内，水产药物的研发主要还是从医药、兽药、农药中选择适用于水产养殖的药物，但渔用药物将向广谱、高效、低毒方向发展，逐步减少化学药品的使用[28] ，重点开发具有改善养殖生态环境、提高免疫力、促进生长、残留期短的药物[29]。此外，国家将加强渔药研发、生产、销售等方面的管理。

　　4.1 养殖环境改良剂

　　主要包括水质改良和底质改良两部分，有微生态制剂、矿物质、化学制剂等。微生态制剂如光合细菌、枯草杆菌、放线菌及硝化细菌等，能有效改善养殖环境，达到防病效果。此外，能在养殖池底缓慢释放有效消毒成分的专用消毒剂也将是一个重点。

　　4.2 免疫增强剂、生物活性添加剂及促生长药物

　　免疫增强剂具有激发补体、溶菌酶及吞噬细胞的活性，增强机体抗感染能力等作用。生物活性添加剂主要是多糖类及人参皂甙类，用于护肝、保肝作用，提高免疫力。

　　4.3 疫苗研制和商品化

　　疫苗在水产养殖中使用具有效果良好、有效期长、使用方便等特点，能有效地预防流行病的发生。因此研制质量稳定、预防效果良好的专用或多联疫苗将是以后一个方向[30]。徐海德[31]报道对孵出7—31d斑点叉尾鮰鱼苗只需在弱毒活疫苗中浸泡一次，即具有抵抗肠道败血病病源菌的能力，有效率高达80％。艾桃山[11]研究用莨菪碱加入细胞疫苗对鱼苗进行浸泡免疫等取得显著效果。

　　4.4 抗病毒药物

　　目前危害养殖生产中危害较大、防治较困难的是病毒性疾病。如对虾暴发性流行病、草鱼出血病、鲤痘疮病、传染性胰脏坏死病、传染性造血器官坏死病、牙鲆淋巴囊肿病等。而目前抗病毒药物比较少，如聚维酮碘(PV碘)，是高分子物质络合的有机碘消毒杀菌剂，具有极强的卤化作用，药效持续时间长，在对虾体内无残留，毒性低。 

　　4.5 研制新剂型

　减少药物在水中的损耗，降低成本，是渔药开发的难点。因此可以考虑用诱食剂或选用适当载体（如卤虫等活生物饵料）等方式将药物直接输送到动物体内。

　　4.6 渔药管理

　　制度上，制定专门的法律法规，规范渔药市场行为，强化药物审批等。技术上，根据我国渔药管理现状，制订渔药的一般检验方法，对各种药物进行客观、科学的评价 [32]。生产上，到2005年渔药实现GMP生产，从厂房、设备、仓储、原料、质量管理体系、人员素质、工艺流程、规章制度、卫生、产品标签、使用说明及售后服务等全过程进行质量监控。
 
 


                                          编辑：邓洁