抗生素喹诺酮类药物在水产上的研究应用现状与发展趋势

中国水产门户网报道    以抗菌素为主的药物防治已成为水产养殖业病害治疗的重要措施，其中抗生素，喹诺酮类药物在水产上的应用尤为广泛。由于水产用药仍存在盲目性，故对药物的应用研究具有重要的意义。本文综述了近年来抗生素，喹诺酮类药物的研究现状及其在水产方面的应用和药物代谢研究概况，并对其发展前景进行了展望。

    一、药物特性
    抗生素除能从微生物的培养液中提取外，随着化学合成的发展，现在已有不少品种能人工合成或半合成。这不仅增加了抗生素的来源，改善了抗菌性能，而且也扩大了临床应用范围。按其化学性质可分为以下几类：①a一内酰胺类；②氨基糖苷类；③四环素类；④酰胺醇类；⑤大环内酯类；⑥林可霉素类；⑦其他抗生素。喹诺酮类(qunolones)抗菌药是指人工合成的含有4I喹酮母核的一类抗菌药物。自1962年美国Sterling-Winthrop研究所 Lesher等发现第一个喹诺酮类抗菌药萘啶酸以来，由于喹诺酮类药物具有抗菌谱广、抗菌活性强、给药方便、与常用药物无交叉耐药性、不需要发酵生产、价格比疗效相当的抗生素低等特点，广泛用于渔业。我国于20世纪70年代中期开始生产喹诺酮类药物，首先仿制成功吡哌酸，80年代陆续有诺氟沙星、培氟沙星、氧氟沙星和环丙沙星研制成功并投入生产。

   二、抗菌原理
   (一)抗生素的抗菌原理
  在水产养殖中用的比较多一点是四环素类、氨基糖苷类和酰胺醇类，而最最广泛的是青霉素。青霉素类可分为天然青霉素和合成青霉素。天然青霉素是从青霉素的培养液中提取获得，主要有青霉素F、G、x、 K和双氢F五种。此类优点是杀菌力强，毒性低，价廉，但存在抗菌谱窄，易被青霉素水解破坏，金黄色葡萄球菌易产生耐药等缺点。半合成青霉素是以青霉素结构中的母核为原料，在R处连接不同结构的侧链，从而合成一系列衍生物。它们具有耐酸或酶，广谱，抗绿脓杆菌等特点。
    抗生素能与细胞膜上的青霉素结合蛋白(PBP)结合而阻碍细菌细胞壁粘肽的合成，使之不能交联而造成细胞壁的缺损，致使细菌细胞破裂而死亡。这一过程发生在细菌细胞的繁殖期，因此本类药物为繁殖期杀菌药。对动物的毒性很低，有效抗菌浓度的青霉素对动物细胞几乎无任何影响。
    (二)喹诺酮类的抗菌原理
    抗菌作用为杀菌型。DNA促旋酶和异构酶Ⅳ都是细菌生长所必须的酶，其中任一种酶受到抑制都将使细胞生长被抑制，最终导致细胞死亡。喹诺酮类正是阻断这两种酶，使 DNA断裂，致使DNA复制受阻。它是一类通过与细菌DNA复制所必须的DNA—gyrase的亚基结合抑制DNA合成，从而使细菌不能增殖，即抑制细菌脱氧核糖核酸的合成而达到抑菌作用的药物。此外，它们还作用于细胞壁和细胞质膜，因此与α一内酰胺类、四环素类、氨基糖苷类、酰胺醇类、大环内酯类和磺胺类等常用的其他抗生素类无交叉耐药性。

   三、在水产养殖中的研究概况
   (--)抗生素在水产养殖上的作用和用途
   1．抗生素控制各种细菌性疾病
  常用于产后亲鱼预防继发感染及鳖的细菌性败血病，鳖疖疮病，龟的腐甲病和皮肤创伤等感染，亦可用于防止鱼类长途运输时的水质恶化。抗生素几乎可用于防治所有水产动物的细菌性疾病，如虾、蟹、蛙、大鲵、鱼类、贝类等。药物的使用方式多为内服，有的也可用于浸洗或全池泼洒，对珍贵的水产动物则可使用腹腔注射或肌肉注射的方式给药。随着各种抗生素大量地在水产养殖中应用，较好控制了细菌性疾病对水产动物的危害，确保了我国水产养殖业的稳定、快速发展。
  2．促进生长、提高饲料利用率
  自从1946年Moore等发现抗生素在肉鸡饲料中具有促生长作用以来，抗生素就开始作为饲料添加剂预防动物疾病和促进动物生长，提高饲料转化率，广泛用于饲料中。在水产养殖中国内外对抗生素促进水产动物生长性能的作用也进行了大量的研究。 T．S．Ahmad等(1989)将维吉尼亚霉素添加40mg／kg和80mg／kg时，鲤鱼生长速度分别提高42．7％和113．86％，饵料利用率分别提高23．81％和64．52％。韩如政等(1997)以50mg／ kg添加剂量在鲤鱼上也取得了相似的结果。另外也有报道黄霉素在鳟鱼饲料中添加8mg／kg时其生长速度较对照组提高35％，饲料系数下降0．60。叶金云等(1998)进行了杆菌肽锌与硫酸抗生素合剂(5：1)以45mg／kg的剂量添加时，其生长率较对照组提高40．87％，同时降低死亡率。目前，维吉尼亚霉素、黄霉素等已成为常用的抗菌促生长剂，广泛用于水产养殖，以提高饲料的利用率。
    (二)喹诺酮类药在水产养殖上的作用和用途
    目前国内在水产上使用得较少，国外用得较多。鉴于喹诺酮类药的广谱，高效和安全的特点，以及观赏鱼较贵的价格，我还是建议可以在观赏鱼饲养上使用喹诺酮。喹诺酮类到目前大致可分为三代，第一代以 NA(萘啶酸)为代表；第二代以PPA(吡哌酸)，OA(恶喹酸)为代表；第三代是现在人们常用的，代表有NEL(又称为氟哌酸)， ENX(又称为氟啶酸，恩诺沙星)，PEL(称为甲氟哌酸，甲氟沙星)，OFL(氟嗪酸，氧氟沙星)，CPE(环丙氟哌酸，环丙沙星)等等。
    第一代、第二代主要对革兰氏阴性菌有效，第三代对革兰氏阴性菌有极强的效果，对革兰氏阳性菌也有比较好的作用。鱼类的细菌性疾病主要由气单胞菌属，假单胞菌
属，弧菌，鱼害粘球菌等引起，都是革兰氏阴性菌。喹诺酮类主要用于鱼类的赤皮病(出血性腐败病)，细菌性肠炎，疖疮病，细菌性烂鳃病，竖鳞病，打印病(腐皮病)，弧菌病，细菌性败血症(溶血性腹水病，出血性腹水病，淡水鱼暴发性流行病)，白皮病(白尾病)，白云病，穿孔病等的治疗。

    四、今后发展的趋势
    (一)新抗生素的研究热点
    根据细菌耐药机制——外泵系统(efflux)，研制出新一类外泵抑制剂effiux pump inhibitor，EPI)：EPI(外泵抑制剂)是首次在国际上报道，该类抑制剂的出现必将像 B一内酰胺酶抑制剂一样会使因细菌外泵作用而无效的各类抗生素有一个重新发挥作用的新时代，对具外泵机制的耐药菌是一个打击。新一代无氟喹诺酮的出现(NFQ)：由于氟喹诺酮的基因毒性及耐药性日趋严重。新一代与细菌旋转酶有不同结合位点且低基因毒性的一系列B一甲氧基无氟喹诺酮(NFQs)被开发出来。该类化合物在保持对p有效的同时，对MRSA及耐喹诺酮的肺炎链球菌等 G+菌有效，是一类有开发前途的新化合物。广谱抗生素的继续开发，第三代碳青霉烯 E1010、$4661和L084对MILsA和产A类、C类及包括Tem、SHV超广谱B一内酰胺酶均有效。新一代四环类——米诺环素的衍生物——甘酰胺四环素glyeylcyeline GAR936，对 G+和G一菌和支原体有广谱抗菌作用。窄谱抗生素是今后新抗发展的趋势：广谱抗生素在治疗复杂性混合感染中发挥了重大作用。但在多数情况下，由于其对非致病菌不加区别地加以杀伤，致使细菌为了适应环境而产生耐药性并迅速蔓延。
    (二)耐药性监测的新热点
    由于抗生素在水产上广泛而过度地使用，使细菌对抗生素的耐药现象13趋严重，已引起了各部门的高度重视。所以要各部门共同合作开展对我国水产动物中细菌耐药性的监测。
    总之，抗生素作为水产养殖中重要的抗细菌性疾病的药物，具有不可替代的作用，为了防止或延缓其耐药性的产生，在实际生产中应科学合理用药，同时抗生素作为饲料添加剂曾经为水产养殖业的发展作出了主要贡献。但由于其残留、耐药性等负面效应的影响，已逐步表现出了阻碍水产养殖业可持续发展的作用。因此，我们应加强研发无耐药性、无残留的抗生素以确保水产养殖业可持续健康发展。