氟苯尼考及氟苯尼考制剂

　　氟甲砜霉素（Florfenicol）又名氟苯尼考。八十年代后期由美国先灵—保雅公司创制。1990年首次在日本上市，1993年挪威批准该药治疗鲑的疖病，1995年法国、英国、奥地利、墨西哥及西班牙批准用于治疗牛呼吸系统细菌性疾病。在日本和墨西哥还批准用作猪的饲料添加剂，预防和治疗猪的细菌性疾病（邱银生等，1996）。目前在亚洲、欧洲、美洲的20多个国家上市，我国也已通过了该药的审批。化学结构上，它是甲砜霉素的单氟衍生物，亦不同于氯霉素，对位无硝基，对人体无潜在的骨髓抑制或再生障碍性贫血的危险（正由于此原因，1984年美国FDA禁止氯霉素不得用于所有食品动物）。已被批准临床用于鱼类、牛、猪等动物的细菌性疾病。

　　氟苯尼考是一种氯霉素类的兽用广谱抗菌药，抗菌活性高于氯霉素及甲砜霉素，尤其对一些耐氯霉素及甲砜霉素的细菌仍然表现出较高的抗菌活性。特点如下：（1）具有极广的抗菌谱，对革兰氏阳性菌及阴性菌皆有强大的杀灭作用，对厌氧革兰氏阳性菌及阴性螺旋体，立克次氏体，阿米巴原虫等均有较强的抗菌作用。（2）体内外试验表明：其抗菌活性明显优于当前的抗菌药，如：氯霉素、甲砜霉素、土霉素、四环素及氨苄青霉素以及目前广泛应用的喹诺酮类药物。（3）速效：肌注1小时后血液中可达治疗浓度。1.5－3小时即可达药峰浓度；长效：有效血药浓度可维持20小时以上。（4）能透过血脑屏障对动物细菌性脑膜炎的治疗效果非其它抗菌药能比。（5）按推荐量使用无毒副作用，克服了氯霉素及甲砜霉素所致的再生障碍贫血的危险及其他毒性，不会对动物和食物造成危害，用于动物因细菌引起的全身各部位感染的治疗，包括防治家畜的细菌性呼吸系统疾病、脑膜炎、胸膜炎、乳腺炎、肠道感染及产后综合症等；家禽的细菌性呼吸系统疾病、霍乱、巴氏杆菌及其它肠道感染等；水产动物的巴氏杆菌、弧菌、金葡球菌以及其他革兰氏阴性菌引起的感染等。体外抗菌试验证明氟苯尼考的抗菌活性明显优于氯霉素和甲砜霉素(MIC约为10倍)，氟苯尼考无潜在致再生障碍性贫血的危险，尤其是对其它药物(包括氯霉素和甲矾霉素)耐药菌株呈现高度的敏感性。由于氯霉素有严重的致再生障碍性贫血的不良反应，在美国、中国等已禁止用于食品动物。因此，在动物的疾病防治上，尤其是食品动物，氟苯尼考具有广阔的应用前景。

　　2氟苯尼考的药理学研究

　　2·1氟苯尼考的药效学研究

　　氟苯尼考为氯霉素的结构同系物，作用机理及抗菌谱与氯霉素和甲砜霉素相似，能与细菌70S核糖体的50S亚基紧密结合，降低肽酰基转移酶的活性，从而抑制肽链的延伸，干扰细菌蛋白质的合成。氟苯尼考在结构上以F原子取代了氯霉素、甲砜霉素中丙烷链3碳位置上的－OH，阻止了细菌乙酰转移酶在此位置上的乙酰化作用，故不受该酶影响而被灭活；而乙酰转移酶又与细菌经质粒介导的对氯霉素、甲砜霉素的耐药性有关，因此氟苯尼考不会产生类似氯霉素、甲砜霉素质粒介导的耐药性（Varma,etal,1986;Lobell,etal,1994;Soback,etal,1995）,而且对许多氯霉素耐药菌株仍然敏感。氟苯尼考对猪胸膜肺炎放线杆菌的最小抑菌浓度为0.2-1.56ug/ml，最佳抑菌浓度为0.39ug/ml。对革兰氏阳性菌和阴性菌都有作用，对兽医上重要的病原菌如沙门氏杆菌、大肠杆菌、志贺氏菌、巴氏杆菌、金黄色葡萄球菌、变形杆菌、副鸡嗜血杆菌等具有良好的抗菌活性。对耐氯霉素和甲砜霉素的大肠杆菌、沙门氏杆菌、克雷伯氏菌亦有效。王丽平等（2003）应用微量稀释法测定了氟苯尼考和TMP对11株畜禽常见病原菌（大肠杆菌C44103、大肠杆菌ATCC25922、金黄色葡萄球菌C28001、金黄色葡萄球菌C26112、大肠杆菌O2、大肠杆菌O8、大肠杆菌分离株-猪、大肠杆菌分离株-鸭1、大肠杆菌分离株-鸭2、金黄色葡萄球菌分离株、禽巴氏杆菌分离株）的最小抑菌浓度（MIC）。结果表明，氟苯尼考对11株畜禽常见病原菌有较强的抗菌活性，其MIC值均小于8ug/ml，联合药敏实验结果表明，氟苯尼考与TMP连用后，对大多数细菌（金黄色葡萄球菌分离株、大肠杆菌分离株-鸭2除外）的抑菌效果呈协同或相加作用，无拮抗现象。以下为氯霉素类药物的化学结构

　　2·2氟苯尼考的药动学研究

　　氟苯尼考具有速效、长效的特点，内服、肌注吸收快，半衰期长，在体内能维持较长时间的有效血药浓度时间，可维持20小时以上，不引起骨髓抑制或再生障碍性贫血。本品吸收良好，体内分布广泛，部份器官浓度较高,血药浓度能达到治疗效果，主要经肝、肾代谢，少量随粪便排出。氟苯尼考因动物种类及给药方式不同，其药代动力学略有差异。猪内服几乎完全吸收，饲喂不影响其生物利用度。静注及肌注的消除半衰期分别为6.7、17.2小时。鱼口服(10mg/kg.b．w)达峰时间为10.3小时，生物利用度96.5％，药峰浓度4.0ug/ml，消除半衰期(t1/2β)为12.2小时。杨明敏等（2004）应用循环伏安法、线性扫描伏安法和控制电位电解库仑法对氟苯尼考的电化学行为进行了研究。在0.2mol/LNaOH-NaH2PO4(pH=7.6)缓冲液中，对其进行扫描，发现于－0.886V(vs.SCE)处产生一灵敏的还原峰，其峰电流与氟苯尼考的浓度在1.0×10－5～7.0×10－４mol/L范围内呈良的线性关系(r=0.9994)；检出限为1.0×10－６mol/L对1.0×10－４mol/L氟苯尼考溶液进行10次平行实验，RSD为0.3%。Craene（1997）报道牛单剂量静注氟苯尼考（20mgkg-1），能很好渗透进入脑脊液中，峰浓度（Cmax）为4.67±1.51ugml-1，平均滞留时间（MRT）8.7h，对嗜血杆菌能维持有效血药浓度20h，可作为治疗脑膜炎的首选药物。氟苯尼考在泌乳奶牛的药动学研究（Soback,etal,1995）表明，乳房灌注给药吸收优于肌注，而且血浆浓度显著高于静注4小时后的血浆浓度，生物利用度（54％）高于肌注生物利用度（38％），这对于乳房灌注给药治疗牛的乳腺有重要的实际意义。肉仔鸡口服氟苯尼考（30mg/kg.b.w）后，生物利用度为55.3%血浆蛋白结合率为18.5%，肉仔鸡注射氟苯尼考（30mg/kg.b.w）后，生物利用度为96.6%（Afifi,1997）；巴氏杆菌感染的鸭肌注氟苯尼考（30mg/kg.b.w）后，生物利用度为73.%，高于健康鸭。

　　3氟苯尼考的临床应用研究

　　氯霉素由于有严重的致再生障碍性贫血的不良反应（Varma,etal,1986）。研究表明，氯霉素结构中芳香环上对位硝基是引起再生障碍性贫血的主要基团，氟苯尼考在结构上以H3C－SO2取代了O2N用药后不产生再生障碍性贫血的不良反应，因此在动物疾病防治上，尤其是食品动物，氟苯尼考将替代氯霉素，在兽医临床具有广阔应用前景。氟苯尼考治疗牛呼吸系统疾病疗效显著，Hass（1996）等报道氟苯尼考以20mgkg－1.b.w剂量肌注治疗牛呼吸疾病，其治愈率（80％）显著高于阿莫西林治疗组（50％）。Madelent等（1997）报道以同样剂量治疗呼吸系统疾病，氟苯尼考治愈率（91％）也显著高于螺旋霉素（41％）。ueda（1995）以50ppm混饲治疗人工诱发的猪放线杆菌性胸膜肺炎，治愈率达100％；而甲砜霉素治疗组（200ppm）的治愈率低于50％。试验报告表明：氟苯尼考抗菌活性优于氯霉素和甲砜霉素，Graham（1998）报道氟苯尼考对临床分离的234株菌株的最小抑菌浓度（MIC）均低于氯霉素，在8ug/ml以下对98％的菌株尤其对氯霉素耐药菌株如肺炎嗜血杆菌、肺炎克雷伯氏菌、类细菌属有抑制作用；对阿莫西林耐药的嗜血杆菌的MIC为0.5ug/ml（Syriopoulou,etal,1981）；氟苯尼考对胸膜肺炎放线杆菌有较高的抗菌活性，MIC为0.25ugml-1（Veda,etal,1995;Barigazzi,etal,1996）；对链球菌的MIC为0.5ug/ml（Barigazzi,etal,1996）。祝俊杰等（2004）以试管法测定20%氟苯尼考可溶性粉和10%氟苯尼考预混剂对鸡大肠杆菌O78的最低抑菌浓度（MIC），然后对实验性鸡大肠杆菌病病鸡进行治疗试验，内服5天，每天2次。结果表明，20%氟苯尼考可溶性粉和10%氟苯尼考预混剂MIC均为16mg/L，以氟苯尼考可溶性粉1.0g/L、0.5g/L、0.25g/L给鸡饮水后，对大肠杆菌病的治愈率分别为93.3%、83.3%和70.0%，药物对照组治愈率为80.0%。感染对照组的死亡率高达60.0%。

　　氟苯尼考最初主要应用于水产养殖，用于治疗黄尾鱼的假核性巴氏杆菌病及链球菌病、自然爆发的的大西洋鲑鱼疖病效果显著。口服给药对黄尾鱼巴氏杆菌感染，鳗迟钝性爱德华氏菌感染，金鱼鳗弧菌性感染，鲑杀鲑弧菌性感染均有良好的保护作用，疗效超过其他常用抗菌药物（邱银生等，1996）。目前，氟苯尼考已经被广泛的应用于畜禽及水生动物多种细菌引起的全身各部位感染的治疗。主要用于治疗由敏感菌（如猪胸膜肺炎放线杆菌、多杀性巴氏杆菌、支气管败血波氏杆菌、链球菌、猪副嗜血杆菌、支原体等）引起的猪传染性胸膜肺炎、猪肺疫、萎缩性鼻炎、链球菌病、猪副嗜血杆菌病、气喘病等猪的呼吸道疾病；有效控制由沙门氏菌和大肠杆菌引起的猪肠道感染。对溶血性巴氏杆菌、多杀性巴氏杆菌和嗜血杆菌等引起的牛呼吸道疾病以及牛的腐蹄病有明显的疗效。

　　对由鸭疫里氏杆菌引起的鸭浆膜炎有良好的疗效。尤其对呼吸系统感染和肠道感染疗效显著。敏感菌：鸡白痢沙门氏菌，猪霍乱沙门氏菌。马流产沙门氏菌，大肠杆菌，巴氏球菌马腺疫链球菌，鱼虾杀鲑产气单胞菌，鳗弧菌，杀鲑弧菌，爱德华氏菌等。国外还用于治疗鸟类及哺乳动物的出血性败血杆菌感染。(1)混饲：猪按每kg体重服用20-30mg(净含量)一日2次，连续用药2-3天。鸡按每kg饲料加入200mg(净含量)，水生动物按每kg饲料加入500mg(净含量)混均匀，每日投喂1次，5-7天为一个疗程。(2)药浴：鱼、虾等水生动物，全池泼洒，每1升水中加入0.5-1mg(净含量)二日1次，3次为1疗程。(3)注射：家畜，肌肉注射，每1kg体重15mg（0.05ml），每48小时注射一次，连续用药2次；家禽，肌肉注射，每1kg体重20mg（0.07ml），每48小时注射一次，连续用药2次。每个注射部位不应超过10毫升；不宜超大剂量使用；不得用生理盐水或注射用水稀释。

　　4氟苯尼考的制剂研究进展

　　市场销售的主要氟苯尼考制剂有注射剂（主要规格含氟苯尼考为30%、10%和5%），粉剂（含氟苯尼考10%）、溶液剂（含氟苯尼考2.0%）和预混剂（含氟苯尼考5.0%）等4种剂型。农业部已经将氟苯尼考、氟苯尼考预混剂（规格：50g：氟苯尼考5g）、氟苯尼考注射液（规格：2ml：氟苯尼考0.6g）等2种剂型共2个规格收载为国家兽药质量标准(二00三版)。目前国内已经有众多动物药品生产企业生产前述剂型的产品，如湖北中牧安达公司、山西恒丰强公司等。目前国内已有氟苯尼考专用助溶剂面市。该助溶剂系专门用于溶解氟苯尼考，具有溶解快，溶解性能好，稳定性好，使用方便，贮存时间长低温不会结冰等优点，最大可溶氟苯尼考40%，建议控制在30%以下。使用时根据所需达到的浓度，称取一定量的氟苯尼考，加入相对应数量的助溶剂，充分搅拌均匀，即可溶解。注意事项：①如遇低温，发现溶解速度较慢；或已配好的溶液有氟苯尼考沉淀析出，只需略微加温（不超过45°C），即可全部快速溶解。②在溶解过程中，不能有水存在。否则，将会出现氟苯尼考析出，溶液变混浊的现象。③本品只能作溶剂使用，制作针剂所需的其他程序不可省略。口服专用溶剂为淡黄色透明液体，最大可溶氟苯尼考15%，建议控制在10%以下。使用时，根据所需达到的浓度，称取一定量的氟苯尼考，加入相对应数量的溶剂，充分搅拌均匀，即可溶解。注意事项：1、用本品所配成的制剂可按任意比例与水互溶。2、所配溶液最好在48小时内用完。3、如遇低温，发现溶解速度较慢；或已配好的溶液有氟苯尼考沉淀析出，只需略微加温（不超过45°C），即可全部快速溶解。