中国水产疫苗迈入产业化

专访中国水产科学研究院珠江水产研究所所长吴淑勤

吴淑勤：研究员，博士生导师，现任中国水产科学研究院珠江水产研究所所长。
鱼病学专家,为农业部第八届科学技术委员会委员、全国动物卫生风险评估专家委员会委员、农业部兽药典委员会委员。多年来主持国家863计划、支撑计划、公益性行业科研专项等重大项目，致力于水产养殖重大疫病流行病学、免疫防治等研究，在理论和应用方面均取得突破性和创造性成果。近年来组织创建了我国首个水产动物疫苗GMP生产基地、我国渔药产业技术创新联盟和泛珠三角区域（9省）水产病害防治协作网。

疫苗的效果和安全性已被验证

FAM：草鱼出血病活疫苗获得了农业部颁发的一类新兽药证书，一类是一个什么样的标准？

吴淑勤：一类新兽药在法规管理分类上规定的内容较多，简单说是“未在国内外上市销售的药品”。对于水产疫苗来说，属兽用新生物制品类，针对的病原不同，疫苗的种类也不同，即有新药之意，本次获批的草鱼出血病活疫苗特指CCHV-892株，是一种新的弱毒疫苗。

FAM：珠江所对草鱼的出血病活疫苗的研究是从什么时候开始的?

吴淑勤：草鱼出血病属于病毒病，这种病毒病一旦发生，死亡率高，严重时高达90%以上，危害严重。而大家都知道，用药物来治疗病毒病是非常困难的，最好的办法就是预防。疫苗就是非常好的预防手段，而且疫苗的针对性非常强，一种疫苗针对一种特定病原。

草鱼出血病活疫苗的研究可追溯到上个世纪60年代末，当时珠江所研制出了预防草鱼出血、烂鳃、赤皮、肠炎等病的组织浆灭活疫苗，这也称得上我国第一个水产疫苗。它属于土法疫苗，是采集病鱼的组织制成的疫苗，在同源疫区使用效果好，但由于要用发病鱼做病料，而病料的背景很难说清楚，因此从产品的角度来讲，它的质量是不可控的，不可能成为法规意义上的合格产品。

于是我们在证明土法疫苗有效果的基础上，着手开展了草鱼出血病人工疫苗的研制。经历了草鱼吻端纤维细胞系建立、弱毒疫苗构建、工厂化生产工艺及质量标准研究等过程，在上世纪90年代研制出我国第一个水产高效疫苗“草鱼出血病冻干细胞弱毒疫苗”，经过几代人的努力，终获“草鱼出血病活疫苗”一类新兽药证书。

草鱼出血病活疫苗在中试阶段的效果怎么样？
吴淑勤：我们在鱼塘的验证效果还是很理想的。在华南的一些区域，包括广东、广西、福建、湖南等地都进行了验证性的实验，在使用疫苗后对草鱼出血病保护率可以达到90%以上，发病损失减少20-40%。

FAM：作为生物制品疫苗的安全性一直备受关注，草鱼出血病疫苗为活疫苗，其安全性会不会有问题？

吴淑勤：草鱼出血病活疫苗获得新兽药证书经历了很曲折的过程。因为是活疫苗，首先会担心通过注射接种鱼体免疫，活疫苗对草鱼有没有影响；然后会不会给环境带来一些其它的后续影响，包括对同池养殖的其它鱼类的影响。这些问题，这是新兽药评审专家们非常关注的，必须要通过大量而深入研究来证明它的安全性。对于新兽药注册管理来说，产品安全存在置疑是一票否决的。在申报新兽药证书的历程上为回答一个个“安全问题”，不断开展探究实验，有的实验一做就是2-3年或更长时间。
我们通过一系列的研究数据证明，疫苗弱毒株在鱼体内传代不会返强，在水体不能存活，活疫苗的安全性可靠。按新兽药管理要求，每一批疫苗产品必须经过安全检测，草鱼活疫苗产品通过鱼体注射免疫无不良反应才能确定为安全合格，产品才准于使用。

近期有望拿到生产批文

FAM：在获得新兽药证书后，您得的下一步是什么，是否准备申请生产批文将成果真正用于生产？

吴淑勤：我对新兽药证书和生产许可证书的理解是，新兽药证书针对研发阶段，生产许可证书针对生产阶段。

申报新兽药证书的关键在于，证明药物的有效性、安全性、稳定性等“三性”，在申报书里紧紧围绕着“三性”原则，充分表达相关的重要研发信息。
生产许可的本质是确保良好的生产管理，使得不同批次的产品都能实现同样的质量。因此要求生产厂家必须具备疫苗GMP生产条件，包括在产品新兽药证书申报中，也需相关GMP条件下生产的稳定性证明。

所以在有新兽药证书后能否拿到生产批文，关键在于生产厂家的硬件和软件条件是否符合。硬件是要有GMP生产设备，软件是要有相应的人才队伍，还有GMP管理规程来保证产品的质量稳定。

我们在研制草鱼出血病活疫苗的同时，也在为未来获取生产许可证书做准备。为此，一方面积极建设水产疫苗GMP生产基地，另一方面以“广州普麟生物制品有限公司”作为疫苗基地运作单位，并在2007年12月，基地通过农业部兽药GMP专家认证，成为我国第一个水产疫苗中试和生产基地。
FAM：您觉得什么时候能拿到生产批文，能不能透露下时间？
吴淑勤：应该说在有了新兽药证书后，什么时候能拿到生产许可批文就看能不能生产出合格的产品，只要拿出合格的产品没有理由不批。对此我是有信心的，因为条件是具备的，如果一切顺利的话，近期有望拿到生产许可批文。

如果能拿到生产批文的话，这应该是我国首个水产疫苗的生产批文，您认为意义在哪里?

吴淑勤：对我国的水产疫苗来说，草鱼出血病活疫苗生产批文将是第一个，算是一个里程碑吧。

目前水产养殖的疾病治疗还是比较依赖化药、抗生素等，这给食品卫生安全带来了困扰。这也迫切要求要有新的防控手段出来，疫苗的出现，可使病发后被动找药，转变为主动预防疫病，实现不发病或者少发病，避免药物残留。如果疫苗能够逐步成为我国水产重大疫病防控的主要投入品，应该说是对长期以来水产养殖病害防控状态的一种变革，我们非常期待变革的发生。

与中国相比，国外一些发达国家对水产疫苗认识的比较早，发展得也比较快。在上个世纪70年代中期，美国就有了第一个商品化的水产疫苗，近二三十年来，国外如美国、加拿大、挪威、日本等国已有水产疫苗工业生产基地，并已在养殖生产上形成了规模化应用。目前，国外有100多个获法规许可生产、销售的水产疫苗产品。

当然国外水产养殖对象较为单一，而我国养殖品种多样，相应疾病种类也多，而疫苗对病原又是一对一的关系，获得一个疫苗产品的周期很长，所以我们的难度较国外要高。总体上我们是落后了，原因很多，其中包括社会发展阶段的需求差异。实现草鱼出血病活疫苗的生产许可将预示着我国水产疫苗进入到产业化阶段。

据了解，在草鱼出血病活疫苗获得新兽药证书前，我国有3种水产疫苗获得国家新兽药证书，但均未获得生产批文，您认为原因是什么？

吴淑勤：没有拿到产品生产批文有着其复杂的历史背景。
在上个世纪90年代初草鱼出血病细胞灭活疫苗成为我国第一个获新兽药证书的水产疫苗，随后陆续有了另两个产品证书。但是在那个年代，我们国家的水产养殖业处于高速发展的阶段，除了传统品种还多了很多名特优品种，为了追求高回报不断增加养殖密度，不相适应的养殖模式也造成了病害越来越多、暴发病频繁发生的局面。

养殖者最关心的是病来了怎么办？化药、抗生素等可以在短时间内起到一定的疗效，不会主动去考虑预防和先期投入的事情，那个时期渔药业也快速发展起来。

也就是说在相当一段时期内，整个产业还没有迫切到没有疫苗等预防品就不能发展下去的地步。对于研发者来说，拿到新兽药证书基本上算是完成了任务并可以报成果了。至于下一步，进行产业化生产需要相应的GMP车间等条件，投入很大见效也没那么快，光靠研发者是很难完成的，而渔药企业有能力做这件事情的几乎没有，社会上也未高度关注到药残危及人体健康的问题，政府在政策上也是逐步才涉及相关方面。种种原因吧，使得这三个获新兽药证书的水产疫苗产品迟迟未拿到生产许可批文。

FAM：虽然还没有疫苗拿到生产批文，但实际上养殖户对疫苗的需求是存在的，像草鱼土法疫苗在民间就很流行。

吴淑勤： 草鱼病土法疫苗能在民间延用至今，不仅证明了它有预防效果，同时也表明水产疫苗潜在的市场，广东等地有“打鱼针”的并以此为生的草鱼土法疫苗专业队伍。

草鱼出血病活疫苗在田间验证过程中，养殖者也在不断认识它、喜欢它，甚至离不开它，深深体会到它是养殖成功的重要保障，因此每年都积极主动索取疫苗免疫草鱼鱼种。

现在疫苗的一个发展契机就是，随着生活水平的提高，整个社会对产品的质量安全越来越重视，以前是只要考虑有鱼吃就行了，现在会考虑鱼的质量怎么样，吃的安不安全；另外，疾病导致养殖损失，渔民减收、养殖产业发展不畅，这些都与国家民生、社会稳定密切相关，我刚才提到珠江所建立疫苗基地的初衷，也是基于这一点。

多管齐下推广疫苗

FAM：如果拿到生产批文，就要面临着产业化生产的问题，普麟生物制品有限公司目前的生产能力如何？

吴淑勤：以普麟生物制品有限公司为载体的水产疫苗GMP生产基地有两个定位。一个是为我们国家正在研发的疫苗提供一个进一步熟化的平台，这也是我们设计了病毒活疫苗、病毒灭活疫苗、细菌灭活疫苗、亚单位疫苗等4条生产线，以满足各类疫苗技术工艺的需求。另一个定位是形成规模化生产能力。

就目前已建成的水产疫苗GMP生产基地的生产能力，我们做过测算，大概能满足全国现在草鱼苗种10%的免疫量。接下来是否扩大规模要根据整个发展进程来决定，扩大规模可以采取和其它企业合作的方式。已经有一些大的企业关注到我们这一块，想进行投资合作。

在生产线的工艺参数研究、设备适用性调整等方面已有了很好的前期基础，这些工作做好后，再复制一条成熟的生产线就容易很多。

FAM：疫苗产品在生产出来以后，如何推广应用也是一件复杂的事情，您打算怎么做？

吴淑勤：疫苗应用于养殖生产，需要一个庞大的体系做支撑，我的想法是可以从三方面来做。

首先是要确保疫苗高效使用，这就要做好流行病学的调查，了解我国各个区域的第一手病害信息，有的放矢。因为我们国家区域跨度很大，不同区域的养殖模式、环境条件不同，同一种疾病的发病规律参数有一定差异。所以疫苗的使用必须要非常好地和区域相结合，比如说在广东我们用某个流程免疫效果最好，但是在其它区域可能就要作些调整，包括发病季节早晚、温差变化、病原有无变异等等，决定免疫时机、是否追加免疫、疫苗选择等。做好流行病学的调查，可以及时跟踪病原动态分布，为研发储备产品打基础，不能说一种疫苗包打天下，这是一个长期的工作，一定要做，而且国家在这方面也比较支持，每年都会下拨一定的流行病学调查运转资金。

另外就是要在不同的区域建立示范点。让养殖者看实实在在的效果，病害少了，成活率高了，养殖效益好了。同时要对养殖人员进行技术培训，这就需要借助技术推广部门或者相关企业。比如说饲料企业，因为鱼一旦发病，饲料也经常会被质疑，疫苗有防病作用，鱼没病或者少病，饲料也可以吃得更好，因此与饲料企业的技术服务人员进行结合，通过他们去向养殖户传播技术和预防理念。
还有就是从政府层面通过政策引导。比如说苗种免疫接种补贴，对苗种进行免疫，效果好的话，养殖者就会慢慢接受；对于重大疫病，可以强制免疫，否则苗种就不允许运出产地等等。
FAM：据了解，今年珠江所将成立绿色渔药集团，作为科研主导的院所，为什么会考虑成立集团？

吴淑勤：珠江所成立绿色渔药集团，某种意义上也是促进水产疫苗的产业化进程。预防疾病不是说单靠疫苗就能解决所有问题，要有综合防控的措施。疫苗是使机体产生一种针对特定病原的免疫力，当机体比较弱的时候，对抗疾病的免疫效果也不会那么强，当病原来袭的时候同样可能发病。

珠江所有水产药物实验厂、饲料厂（保健饲料）再加上普麟生物制品有限公司，这几个板块连在一起形成集团，相互支持，从水环境的调理包括微生态制剂还有保健性饲料，提高鱼体的非特异免疫能力，让疫苗发挥出好的特异免疫效果。

另外，我们所正在创建一个病害防控的学科体系，学科体系是从创新和研发层面，绿色渔药集团是从应用和推广层面，我们希望通过内部这两个层面的拼接，然后再跟外部包括整个国家从省到市县技术推广部门等的连接，形成了一个从上游到下游的过程，更快地把科研成果应用于产业。

业界回音

华中农业大学教授陈昌福：

采用接种疫苗预防动物疾病，毫无疑问是科学的进步。因为免疫接种的方法可以预防疾病的发生，避免药物的使用带来的副作用等。特别对于能导致很高死亡率的病毒性疾病而言，目前尚没有比较好的药物可以有效控制，研制疫苗就显得特别有意义。
草鱼的病毒性疾病，对我国的养殖草鱼危害是非常严重的疾病之一，珠江所的研究成果对于草鱼的这种疾病的预防提供了一个比较好的方法，是一件可喜的事情！

当然，正如大家都知道的一样，免疫也是一把双刃剑。譬如，如果制备疫苗所选用的病毒毒株，没有包含免疫实施地区病毒毒株的血清型或者是主要有效抗原的话，就有可能由于免疫实施而加速该地区病毒毒株的变异，从而为有效控制这种疾病带来更大的麻烦。
因此，即使我们现在已经拥有了这种新的疫苗，对于这种疫苗究竟在什么地方是适用的，也还是需要继续深入研究的问题。

广西水产研究所渔业病害防治研究室副主任陈明：
草鱼出血病活疫苗获新兽药证书，使该疫苗的产业化应用及疫苗效益合法化提供了保障。该疫苗的大规模应用势必提高整个水产养殖业免疫防控意识，而养殖户免疫防病意识的提高又是推动水产疫苗及免疫制剂研究成果转化为生产力最最重要的因素之一。

因此，珠江所这一工作突破是我们水产疫苗研究界的一件大喜事，在我国水产界必将将成为一个新的里程碑。

连续注射器

背鳍注射

池塘操作

池塘操作

图片由：中国水产论坛网友“珠江所小廖”供